继发性白血病是由什么原因引起的？

(一)发病原因
越来越多的研究证明，继发性白血病的发生与原发病治疗方案、原发病的类型、疾病的持续时间密切相关。继发性急性髓系白血病(secondary acute myelocytic leukemia,SAML)发生的危险性取决于治疗方案：①化疗(伴或不伴放疗)危险性高，单独放疗危险性最低;②全身照射比大剂量局部照射的危险性高;③患者或实验动物接受治疗的强度与白血病发生的危险度之间存在正相关。继发性白血病发生的危险程度与原发病类型的关系尚无法估计，有报道主要原发病类型为：①血液病：包括霍奇金病(HD)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性早幼粒细胞白血病(APL)和骨髓增殖性疾病等，也包括上述疾病造血干细胞移植后;②非血液病：乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌等。继发性白血病病因与以下因素有关。
1.电离辐射 电离辐射(ionizing radiation)有明确增加人类及实验动物发生AML的危险性。广岛核爆炸产生的400cGy以下的核辐射导致白血病发生率大约为2例/(106人·年·kg)，而接受300～1500cGy脊髓照射的强直性脊柱炎患者白血病发生率与之相同;从事临床放射职业人员和接受放射治疗患者的流行病调查以及小剂量慢性照实验动物可致白血病的结果表明，放疗与继发性白血病发生关系直接而密切。最近，关于霍奇金病的研究表明，接受单纯放疗的患者比接受单纯化疗的继发性白血病发生率低;大剂量局部放疗比全身放疗所致继发性白血病发生率低得多;大剂量放疗比小剂量多次放疗致继发性白血病发生率低，后者已被小剂量慢性照射实验动物致继发性白血病的实验结果所证实，大剂量照射对骨髓细胞有致死作用，而小剂量照射更易导致非致死性骨髓损伤及突变发生。
2.化疗药物
(1)烷化剂：包括氮芥(nitrogenmus-tards)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺、美(马法兰)、白消安、丙卡巴肼(甲基苄肼)、亚硝脲类烷化剂如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(MeCCNu)等。烷化剂是最强的致白血病药物，其致白血病发生的机制是以不同方式作用于DNA导致DNA复制停止、基因突变、染色体丢失，同时，导致部分细胞死亡。85%的继发性白血病患者曾接受烷化剂的治疗，各种烷化剂引起继发性白血病的发生率各异，其中，65%的继发性白血病患者接受过环磷酰胺、美、苯丁酸氮芥的治疗。研究表明美致白血病作用可能比环磷酰胺强，这说明烷化剂之间致突变作用存在差异。
(2)拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：
①鬼臼毒素类药物：最具代表的依托泊苷(Etoposide，VP16)和替尼泊苷(Teni-poside，VM26)。鬼臼毒素类是一类非插入性的DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的强抑制剂，它作用于TopoⅡ，使TopoⅡ与DNA以共价键结合形成稳定的“药物-酶-DNA”三元复合物，阻碍TopoⅡ对DNA双链再连接，导致DNA缺失和重排，染色体断裂和姐妹染色单体交换。实验证明，VP-16致继发性白血病缺乏剂量依赖性和剂量累积的依据，白血病的发生与治疗方案选择以及患者自身因素与药物的相互作用所致的可能性更大。
②蒽环类药物：如阿霉素、表柔比星(表阿霉素)、米托蒽醌和阿克拉霉素等，这类药物通过形成稳定的拓扑异构酶Ⅱ-DNA复合体，抑制DNA修复导致DNA单链和双链的断裂，阻止DNA和RNA的合成。它们是治疗ALL、NHL、睾丸癌的主要药物，常需联合应用烷化剂或放射治疗，因此，尚不能明确蒽环类药物单独应用是否致继发性白血病发生。近几年来，随着急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗成功，APL治疗后继发性白血病病例已报道10余例，考虑与使用蒽环类和VP-16等药物有关。
3.其他药物 乙双吗啉和Razoxane这两种药物属于疫抑制剂，能抑制DNA的合成，容易引发白血病，长期应用发现其致白血病作用，国内已报道多例。
4.非治疗性物质 包括苯及苯的衍生物、汽油、有机溶剂、杀虫剂、染发剂、砷剂、涂料等，长期接触苯的人群继发性白血病的发生率比对照组高出20倍，中位发病时间9.7年，其中发生急性白血病前6个月～6年有全血细胞减少。
(二)发病机制
继发性白血病的发病机制尚未阐明，许多研究证明多重作用导致继发性白血病的发生和发展。
1.DNA序列及DNA调控异常 所有烷化剂和电离辐射是强致突变剂，它们的致突变作用可能与其致癌性及细胞毒作用有关。研究证明：继发性白血病累及许多基因，癌基因激活或抑癌基因失活及抑制凋亡是白血病发生的重要机制。由于DNA的遗传信息改变导致白血病发生的危险性增加，它们可引起许多类型的染色体异常，包括染色体断裂、复杂重排、染色体部分或全部丢失。由于化学致癌剂和放射线的作用，使位于染色体可遗传变异区的癌基因表达增加，通过DNA点突变和DNA修饰或通过染色体的重排，从而改变细胞癌基因调控，使造血干细胞染色体断裂或重排，产生异常的功能蛋白质，如ras，myc和c-fms等。许多t-MDS/AML患者存在不平衡染色体改变可使染色体部分或全部丢失，事实证明，在丢失区可能存在某种抑癌基因。拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的t-MDS/AML中常累及21号染色体转录因子CBFα2(AMlL-1)，此处最易出现易位，并累及8、12、3号染色体。MLL(myeloid-lymphoid leukemia)基因是调节果蝇trithorax基因，与人类同源的基因，MLL基因在控制早期造血干细胞分化上起着重要作用。业已证实，累及11q23染色体易位有20余种，如VP16诱导带有MLL基因的t(9;11)易位，产生的新的融合基因直接引起明显的生长失控和白血病发生。
2.遗传易感性 通过对高发白血病倾向的遗传性疾病研究发现，这类患者对于紫外线和化学致癌剂(如烷化剂)的致突变作用十分敏感，这是由于其DNA修复功能缺陷，如Fanconi贫血，Bloom综合征及Kostmann粒细胞缺乏症。这类疾病易发生白血病的可能原因是存在某个与白血病遗传易感性有关基因杂合子。如Li-Fraumeni综合征患者带有p53肿瘤抑癌基因胚胎突变的杂合子，这些患者的白血病发生率增加。