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小肠类癌是由什么原因引起的?

(一)发病原因
小肠类癌来源于肠壁腺泡的细胞,是一种能产生小分子类或肽类激素的肿瘤,即APUD细胞瘤。
(二)发病机制
1.组织化学与免疫组化 小肠类癌起源于肠黏膜腺管基底部的Kulchitsky细胞,Kulchitsky细胞又称肠嗜铬细胞,典型的肠嗜铬细胞内含有分泌颗粒,在组织化学水平上具有亲银性,故又称嗜银细胞癌。小肠类癌重氮反应阳性,黏膜染色通常阴性(图1)。免疫组织化学染色,如NSE、chromogranin A、synaptophysin等阳性,提示肿瘤有向上皮和神经内分泌双向分化的反应。

 
2.病理形态
(1)大体形态:约80%的小肠癌发生在回肠端60cm的范围内,其在黏膜下生长,多为1~3cm的黏膜下结节,呈广基息肉状。偶有大于10cm者。切面呈灰白色或淡黄色,界限清楚,质硬。部分病例仅见黏膜下层局限性增厚,或呈息肉状隆起,肿瘤表面覆盖正常黏膜,溃疡或出血少见(图2)。但20%~30%的病例可为多发性癌灶,同时可有数个或数十个癌灶。另外,约20%小肠类癌患者同时存在或以后发生身体其他部位的恶性肿瘤,其原因尚不清楚。小肠类癌生长相当缓慢。

 
(2)组织形态及分类:镜下见瘤细胞较小,形态一致,为圆形或多角形,核小而规则,胞浆轻度嗜碱性,有嗜银颗粒及含脂空泡,颗粒内含5-羟色胺,瘤细胞形成巢状,有时其中有假菊形团样结构(图3A,3B)。类癌的良恶性不取决于细胞形态,因为发生转移的类癌,其细胞在形态上与局限的类癌细胞大多无差别,因此良恶性的区分以有无转移作为判断标准。

 
传统的观念认为类癌属于低度恶性肿瘤,但随着对该肿瘤的深入研究及随访观察,发现不同类型的类癌其生物学行为不同,恶性程度亦不同。据此可将类癌分为三类:
①典型的类癌:是由紧密排列的多灶性实性团块或小岛所构成,可排成小梁状、缎带状、小管状、腺泡状或菊形团样。瘤细胞较小,大小较一致,呈圆形或多边形,细胞边界不清晰,染色质均细,核仁不明显,核分裂象罕见,属于低度恶性肿瘤(图4)。

 
②不典型类癌:其组织学特征与典型类癌相似,但瘤细胞伴一定程度的异型性,表现为核的多形性,核染色质增多,核仁清楚,核分裂象多见,并可见瘤细胞灶性坏死,属于中度恶性肿瘤。
③低分化神经内分泌癌(小细胞癌):其形态似肺的燕麦细胞癌。癌细胞小,胞浆少,核深染,圆形或短梭形,核仁不明显,癌细胞排列呈不规则的实性团块或索状,常见坏死,属于高度恶性肿瘤。
3.转移途径 类癌具有恶性肿瘤浸润生长的特性,癌浸润破坏黏膜层、肌层和浆膜层以及周围脂肪结缔组织,并能浸入淋巴管,血管引起远处转移,血行转移通常至肝脏、肺。至诊断明确时,多数小肠类癌已穿透肠壁(70%~80%),可直接浸润肠系膜,引起小肠系膜缩短和缠绕。淋巴结转移较常见,约30%~40%已有单纯淋巴结转移。血行转移最常见是肝脏(约30%),肝转移灶常比原发癌灶大数倍。有无转移与肿瘤的大小密切相关,据报道肿瘤直径<1cm时仅2%发生转移,1~2cm约50%出现转移,>2cm则80%已有转移。
据国外报道,类癌转移程度与肿瘤大小及起源部位有关。回肠类癌在首次手术时有35%~40%可发生区域淋巴结转移。如果肿瘤直径1~2cm手术时50%病人可发生转移,肿瘤直径大于2cm,80%~90%病人会发生转移。小肠类癌另一个表现是常与不同组织来源的第二原发肿瘤并存。类癌病人并存第二原发肿瘤多达30%~50%。
4.生物学特性 小肠类癌是一种APUD细胞瘤,可分泌一些血管活性物质,如5-羟色胺、缓激肽、组织胺及儿茶酚胺等40多种肽类激素。5-羟色胺被肝脏及肺内的单胺氧化酶分解为5-羟吲哚乙酸,经尿液排出体外。若肿瘤释放大量5-羟色胺等血管活性物质,未能及时被全部分解,则可引起类癌综合征。约10%的小肠类癌患者出现典型的类癌综合征,此时,绝大多数已有肝转移。估计在出现类癌综合征之前,小肠类癌平均已生长了9年。
产生类癌综合征的主要物质是血清素和缓激肽,这些生物活性物质经门静脉血流入肝脏,由用细胞灭活后再经肺细胞灭活,只有当肝内转移肿瘤分泌大量活性物质直接释入肝静脉分布到全身,或肿瘤释放出大量活性物质未被全部破坏时,患者才可出现类癌综合征。血清素对周围血管和肺血管均有直接收缩作用,对支气管也有强力收缩作用;对节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用,使胃肠道动力增加,分泌增多。循环血清素浓度增高还可引起心内膜纤维化。
类癌属于神经内分泌细胞的肿瘤,具有以下三个特征:①胺(amine)含量高;②能摄取胺的前身物质(amine precursor);③含有氨基酸脱羧酶,通过脱羧作用(deearboxy-lation)使胺前身物质转化为胺肽类激素。
这些生物活性物质的出现,可引起类癌患者一系列症状,在一定程度上影响疾病的整个过程。目前所知类癌组织细胞所分泌的生物活性物质有:5-羟色胺(5-HT)、组织胺、血管活性肠肽、生长抑素、神经降压素、胰、P物质、缓激肽、儿茶酚胺、前列腺素、胃动素、肠抑胃肽、胃泌素等。一个脏器的类癌组织可产生多种生物活性物质,而不同脏器的类癌组织可含有同一种生物活性物质。在上述众多的生物活性物质中,多数学者公认5-羟色胺及激活的缓激肽是引起类癌发作的主要生物活性物质,其他生物活性物质在类癌发展过程中的作用尚不十分清楚。
小肠类癌在发生上属于中肠型类癌,形态学较典型,分泌大量5-羟色胺。在正常情况下从食物中摄取的色氨酸,98%用于合成烟酸和蛋白质,仅有2%色氨酸用于5-羟色胺的合成,而类癌组织细胞把60%的色氨酸摄取合成5-羟色胺。色氨酸进入类癌组织后,首先进入类癌细胞的肠色素颗粒,在其中经色氨酸-5-羟基酶作用转化为5-羟色氨酸,再经氨基酸脱氨酶作用转化成5-羟色胺,此时由类癌组织细胞释放进入血液,分别运送肝、肺,在这些脏器中经单胺氧化酶作用转化成5-羟吲哚乙醛再进入肾脏,经乙醛脱氢酶作用最终变成5-羟吲哚乙酸,由尿中排出体外。
正常人血液中5-羟色胺浓度不高,不会出现类癌症状,而类癌病人其癌组织细胞将50%~60%的色氨酸摄取并用于合成5-羟色胺,故血中5-羟色胺水平明显增高而引起一系列临床表现。小肠类癌细胞产生的65%的5-羟色胺经肝脏灭活,后再经肾脏进一步灭活以5-羟吲哚乙酸的形式排出体外,故血中5-羟色胺水平不高,不会出现明显的类癌症状,但尿中5-羟吲哚乙酸含量明显增高。随着类癌病变的加重,一方面其类癌组织细胞产生的5-羟色胺过多,超过了肝、肺的灭活能力;另一方面,胃肠道类癌多产生肝脏转移,又可使肝脏对5-羟色胺的灭活能力减低,此时血中5-羟色胺水平明显增高,病人因之可出现临床症状。血中5-羟色胺逐渐增高,病人的症状就越明显。如类癌细胞分泌过多的肽胺类激素可产生典型的类癌综合征。

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