小儿β地中海贫血是由什么原因引起的？

【发病原因】
正常血红蛋白中的珠蛋白，是由四条肽链所组成的，本病是由于珠蛋白基因的缺失或点突变所致。组成珠蛋白的肽链有4种，即α、β、γ、δ链，分别由其相应的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍,致使血红蛋白的组分改变。通常将地中海贫血分为α、β、γ和δ等4种类型，其中以β和α地中海贫血较为常见。β珠蛋白基因位于11号染色体短臂1区2带(简记：11P12)，本病除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分都是该基因点突变(单个核苷酸置换、增加或缺失)所致。全世界已发现100种基因突变类型，我国有20种。染色体上的2个等位基因突变点相同者称纯合子;等位基因的突变不同者称“双重杂合子”;同源的染色体上只有1个突变者称“杂合子”。非典型β地贫杂合子：指位于β珠蛋白基因远侧的启动区域位点控制区(locus control region，LCR)，这些并非在β链上的分子缺陷(非典型β地贫基因)与典型的β地贫基因组合形成双重杂合子。突变致β链合成部分受抑制者称“β 地中海贫血”;致β链完全受抑制者称“βo地中海贫血”。肽链合成的抑制涉及δ链，称为β+海洋性贫血。
根据β基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同，其临床表现亦有差异，按照病情轻重可分轻型和中间型、重型三种类型。
1.轻型β-地中海贫血(β-mediterranean anemia minor或trait)是β0、β 或δβ基因，包括双重突变杂合体(指病变的β珠蛋白基因的核苷酸序列上同时有2种突变点)的杂合子状态，主要表现为轻度小细胞、低色素贫血。尤其婴儿期明显，可有轻度黄疸和脾大。
 2.中间型β地中海贫血：即中间型β海洋性贫血(β-mediterranean anemia intermedia)，包括β 基因纯合子、某些β0或β+ 双重杂合子，非典型β地贫杂合子、合并α地贫血和δβ地贫。其临床表现介于重型与轻型之间，特点：发病年龄较晚(常于4～5岁)，黄疸可有可无，对外界感染抵抗力弱，骨骼改变较轻。轻度或中度肝脾肿大。中度贫血，Hb 60～90g/L，输血量小或不必输血仍可维持生命;外周血涂片红细胞形态与重型类似。红细胞渗透脆性减低，HbF含量增高，HbA2可稍高、正常或降低。家系调查证实为上述基因传递。
3.重型β地中海贫血(β-mediterranean anemia major)又称库理贫血(Cooleys anemia)，患儿在临床上呈慢性溶血性贫血。贫血和缺氧刺激红细胞生成素(EPO)的合成进而刺激髓外造血。这是β地中海贫血纯合子、β0与β+地中海贫血双重杂合子或δβ0纯合子因β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有β链的HbA合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合而成HbF(α2γ2)，使HbF明显增加，由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”;部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时就容易被破坏;这种包涵体还影响红细胞膜的通透性从而导致红细胞的寿命缩短。贫血引起的骨髓扩张，导致头骨和面部的变形，产生特征性地中海贫血外貌。贫血使肠道对铁的吸收增加，加上在治疗过程中的反复输血，使铁在组织中大量贮存，导致含铁血黄素沉症。是我国常见的一种地中海贫血。本症患者双亲均为β-地贫杂合子，其子女中获得重症β-地贫几率为25%，50%为杂合子，余25%为正常。
 【发病机制】
     正常的血红蛋白有三种：HbA（a．β）占血红蛋白总量的95％～97％，由2条a链与2条β链组成；HbAz（a。，β） 链与2条β链组成； 占规～3％ ；HbF（a,δ）＜2％，由2条a链与2条δ链组成。HbF是胚胎期的主要血红蛋白，妊娠后34～36周以前HbF占血红蛋白总量的90％～95％，新生儿占50％～85％，一岁左右降至水平。HbAz在胚胎中出现较晚，出生6～12个月后与含量相同。HbA则出生后增多很快，至6月后达水平。而胚胎中最早出现的是Hb Gowerl（E。。。）、Hb Gower巨（a。。。）及Hb Portland（8。y；），这些Hb在胚胎10周后逐渐被HbF所替代，正常Hb 中Gowerl已经消失，在脐血中可有极微量的Hb Portlqnd。
 β-地贫的许多病理生理和临床表现均与珠蛋白链合成不平衡有关。地中海贫血是由于珠蛋白基因组织和结构的多种突变，使基因表达发生了部分β少，或完全；a、β在肝肝内制造障碍（平常用a、β－或a、β＋表示），导致一种或几种正常的珠蛋白链合成减少或缺如所造成的组成珠蛋白的肽链高度异质性综合征。由于β链的合成受到抑制，故HbA(α2β2)的合成可减少或不存在，在杂合子，多余的α链与代偿性增多的δ链结合，使AbA2(α2δ2)增加。在纯合子由于β链的显著减少，α链相对增加，多余的α链与γ链结合，故HbF(α2γ2)成为红细胞中主要的Hb成分。由于HbF较HbA的氧亲合力高，在组织中不易释出氧，故患者常有组织缺氧，缺氧引起红细胞生成素的大量分泌，刺激骨髓造血功能，红骨髓极度扩张，因而引起一系列骨骼改变。由于α与β链之间的不平衡，过剩的α链可聚合成极不稳定的α2、α3，或α4，易变性沉积于幼红细胞和红细胞中而形成α链包涵体，由于包涵体附着于红细胞膜而使红细胞膜变僵硬，易受机械性损伤，在骨髓内破坏而不能全部进入血液循环，导致“无效造血”。部分含有包涵体的红细胞虽然成熟并释放至外周血，但这些红细胞通过微循环时，易被破坏，使其寿命缩短，此外，红细胞的包涵体还影响红细胞的通透性，进一步使其寿命缩短，导致溶血性贫血。
HS的遗传缺陷有异质性，大多数属常染色体显性遗传(占75%)，少数为常染色体隐性遗传(占25%)。一般有明显家族史，但10%-20%的病人可无明显家族史，其病因可能为基因的自我突变，也可能与变异的表现型或常染色体遗传有关，随着分子生物技术的发展，目前已基本阐明HS的基因及膜蛋白。
贫血促进肠道对铁的吸收增加(达80%)，加以铁利用障碍和治疗过程中的反复输血。使心、肝、脾、骨髓及皮肤等组织沉积大量的铁，导致含铁血黄素沉着症，晚期产生继发性血色病，心肌和肝功能等遭受损害，糖尿病和其他内分泌障碍等。不同类型海贫的临床表现差别极大，最重者可于胎儿出生前即死亡，最轻者可以终身不贫血，无症状。临床所见大多是介于这两者之间的贫血患者，具有低色素小红细胞和靶形红细胞，并有血红蛋白成分的各种改变。重型多生长发育不良，常在成年前死亡。轻型及中间型患者，一般可活至成年并能参加劳动，倘注意节劳及饮食起居，可以减少并发症、改善症状。