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线粒体脑肌病相关症状
  • 超量饮酒后两下肢突然出现痉挛和疼痛 酒精中毒性肌病表现为两下肢突然出现痉挛和疼痛,乏力,水肿和压痛.
  • 肌肉萎缩 肌肉萎缩是指横纹肌营养障碍,肌肉纤维变细甚至消失等导致的肌肉体积缩小。
  • 混合型酸碱平衡紊乱 混合型酸碱平衡紊乱是指同一患者有两种或两种以上的单纯型酸碱平衡紊乱同时存在。单纯型酸碱平衡紊乱共有4型,即代谢性酸中毒,代谢性碱中毒,呼吸性酸中毒、呼吸性碱中毒。由于呼吸性酸中毒与呼吸性碱中毒不可能同时存在,所以根据排列组合可知两种酸碱平衡紊乱同时存在的共有5型:即代谢性酸中毒 + 呼吸性酸中毒,代谢性碱中毒 + 呼吸性碱中毒,代谢性碱中毒 + 呼吸性酸中毒,代谢性酸中毒 + 呼吸性碱中毒,代谢性碱中毒 + 代谢性酸中毒。前两种为相加型,后三种为相销型。三种酸碱平衡紊乱同时存在的只有2型:即代谢性酸中毒 + 代谢性碱中毒 + 呼吸性酸中毒,代谢性酸中毒 + 代谢性碱中毒 + 呼吸性碱中毒。以上各种混合型酸碱平衡紊乱的类型及特点,参见表 13一 15 一 l。 表U一15-1 混合型酸碱平衡紊乱的类型及特点 原发性紊乱 类 型 ———————— PH HC03 PCQ2 代谢性酸中毒 + 呼吸性酸中毒++十 代谢性碱中毒 + 呼吸性碱中毒十十十十 代谢性碱中毒 + 呼吸性酸中毒十十不定 代谢性酸中毒 + 呼吸性碱中毒十十不定 代谢性酸中毒 + 代谢性碱中毒 不定 一 不定 代谢性酸中毒 + 呼吸性酸中毒 不定十不定+ 代谢性碱中毒 代谢性酸中毒十呼吸性碱中毒 不定+不定+代谢性碱中毒
  • 肌性肌无力 肌性肌无力是指神经肌肉接头之间传递障碍和肌纤维本身的病变,即突触前膜、突触隙、突触后膜和肌纤维本身的病变所导致的肌肉无力。如重症肌无力神经肌肉接头处突触后膜乙酸胆碱受体遭到损害;有机磷中毒时,胆碱酯酶的活力受到影响,使乙酸胆碱的作用过度延长而影响肌细胞的兴奋性;周期性麻痹是由于膜电位的改变。肌强直性肌病是膜电位的不稳定;肌磷酸化酶缺乏症和肉碱棕相酸转移酶缺乏症,是由于肌肉的能源供应障碍;肌营养不良症和多发性肌炎均是肌纤维本身的病变。肉毒中毒和高血镁症影响钙离子进人神经末梢,氨基着类药物阻碍乙酸胆碱的释放,均影响突触前神经冲动的传出;美洲箭毒素和乙酸胆碱受体结合,从而影响乙酸胆碱和乙酸胆碱受体的结合等均可导致肌性肌无力。
  • 吞咽困难 正常吞咽功能发生障碍时称为吞咽困难,即食物从口腔至胃运过程中受到阻碍的一种症状,可由咽部、食管或喷门的功能或器质性梗阻引起。患者进食后即刻或8~10秒钟内在咽、胸骨后或剑突后粘着、停帶或哽塞感。
  • 偏盲 偏盲:医学术语,指视野的某一部分缺损而言,因视路病变所引起的偏盲,常有助于神经病变的定位诊断。如视交叉部受到肿瘤压迫时,常造成典型的双颞侧偏盲。某些眼科疾病也可引起偏盲型视野缺损,如晚期青光眼的鼻侧视野缺损,视网膜血管阻塞时的偏盲型视野缺损,视网膜部分脱离时相对方向的视野缺损等。
  • 头痛并呕吐 头痛同时伴剧烈呕吐者提示为颅内压增高。头痛在呕吐后减轻者可见于偏头痛。一般颅内压增高是刺激呕吐中枢的常见因素之一,颅内压增高另一个表现就是头痛。头痛伴恶心、呕吐、腹泻、发热,可见于急性胃肠炎。头痛伴剧烈喷射状呕吐者常见于颅内压增高症。 头痛伴呕吐,但呕吐不剧烈且呕吐后头痛明显缓解是偏头痛的特点。
  • 呼吸困难 呼吸困难是呼吸功能不全的一个重要症状,是患者主观上有空气不足或呼吸费力的感觉;而客观上表现为呼吸频率、深度、和节律的改变。
  • 四肢无力 四肢乏力是指在正常生理清醒情况下,出现的四肢发软,无力。常与嗜睡,头晕等症状一起出现。中医认为是阳气虚衰,不能营养振奋神志精神所致。排除病理性疾病后,多属亚健康状态。
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线粒体脑肌病早期症状有哪些?

线粒体脑肌病常见的临床综合征依次分述如下:
1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受不能。任何年龄均可发病,儿童和青年多见。肌无力进展非常缓慢,可有缓解复发。患病几十年后患者仍可生活自理。婴儿线粒体肌病有婴儿致死性和良性两种类型。致死性婴儿肌病多发生在出生后1周,表现为肌力、肌张力低下、呼吸困难、乳酸中毒和肾功能不全,多于1岁内死亡。良性婴儿肌病表现为婴儿期内肌力、肌张力低下和呼吸困难,1岁以后症状缓解,并逐渐恢复正常。
最常见的基因异常为mtDNA3250位点上的突变。生化缺陷主要为酶复合体Ⅰ缺乏,也可有复合体Ⅱ、Ⅲ缺乏。肌活检可见大量RRF,血清肌酶多正常或轻度升高。可有高乳酸血症。
2.线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and strokelike episodes,MELAS)
是一组以卒中为主要临床特征的线粒体病,呈母性遗传,80%以上的患者20岁以前发病。特征性的临床表现为反复发作的头痛和(或)呕吐、皮质盲(偏盲)、偏身感觉障碍。头痛表现为偏头痛或偏侧颅面痛,反复性呕吐可伴或不伴偏头痛。皮质盲是本综合征的一个非常重要的症状,30岁以下枕叶卒中的患者中,14%为MELAS。局限性癫痫有时是MELAS卒中发作的先兆,为本综合征的特征之一。其他伴随症状有身材矮小、智能低下、肌力减退、感音性耳聋和癫痫发作。
酶复合体Ⅰ缺乏是MELAS最常见(50%)的生化缺陷,此外还可有复合体Ⅲ和Ⅳ缺乏。80%的MELAS在mtDNA3243位点上有移位突变,有些患者在3271、3252、3260、3291位点上也发现了移位突变。MELAS主要的脑病理改变为大脑和小脑皮质、齿状核呈海绵状变性,大脑皮质、基底核、丘脑、小脑和脑干多灶性坏死。大脑皮质假分层状坏死作为缺氧性脑病的病理特征也可见于MELAS,此外脑弥漫性钙化也很常见。由于在脑血管平滑肌、内皮细胞以及神经元细胞内均可见大量异常线粒体集聚,因此目前还不清楚卒中样发作是由脑血管病变还是神经元功能障碍所致。肌肉活检可见RRF和强琥珀酸脱氢酶反应性血管(strongly SDH-reactive vessel,SSV)。脑CT表现为脑白质尤其是脑皮质下白质内多发性低密度灶,基底核对称性或全脑弥漫性钙化。
3.伴破碎红纤维的肌阵挛癫痫(myoclonus epilepsy with ragged red fiber,MERRF) 为母性遗传方式。40岁以前均可发病,10岁左右起病多见。其主要临床特征为小脑共济失调、肌阵挛或肌阵挛癫痫。母系亲属可呈现部分表现型,如仅有耳聋或癫痫(包括失神发作、失张力发作和强制阵挛发作)。伴随症状可有身材矮小、精神运动发育迟缓、神经性耳聋、视神经萎缩、眼肌麻痹、颈部脂肪瘤、周围神经病、心脏病和糖尿病。
MERRF的生化缺陷多数为酶复合体Ⅳ缺乏,其次为酶复合体Ⅰ和Ⅳ缺乏。80%的MERRF患者在mtDNA8344位点上有移位突变。脑病理改变主要累及小脑齿状核、红核、壳核和Luys体。肌肉的主要病理改变为:RRF和SSV,后者反映线粒体在血管内皮和平滑肌细胞内聚集。血或脑脊液乳酸水平可升高。颅脑CT可见脑萎缩。
4.Kearns-Sayre综合征(KSS)及Pearson综合征 KSS多在20岁以前发病,多为散发,除眼外肌瘫痪外伴视网膜色素变性和(或)心脏传导阻滞,还可出现身材矮小、神经性耳聋和小脑性共济失调。Pearson综合征为一组婴儿非神经系统紊乱症状,包括全血细胞下降,胰外分泌功能紊乱,肝功异常,可有肾功能衰竭,幸存者后期出现KSS表现。此二综合征的遗传基础为mtDNA大量重复。
5.慢性进行性外眼肌麻痹(chronic progressive external ophthalmoplegia,CPEO) 可为家族性或散发性,家族性发病的遗传方式目前尚不能完全确定,部分为母性遗传,也可以是常染色体显性遗传。任何年龄均可发病,但20岁以前发病者多见。临床表现为眼球运动障碍、眼睑下垂、短暂复视,多伴有易疲劳和肢体近端无力。肌活检病理可见大量RRF和细胞色素氧化酶(COX)缺失。电镜下可见肌膜下大量异常线粒体集聚,线粒体嵴异常和嵴内类晶体样包涵体形成。脑脊液检查可有乳酸增高和蛋白升高。国内学者研究证实mtDNA有杂合缺失,另经DNA测序证实mtDNA10909位点产生一个新的PvuⅡ酶切位点,且由单个碱基置换,认为是一新的点突变(陈清棠等,1996),采用蛋白A胶体金法(PGA)标记及免疫电镜观察,发现肌肉组织中与线粒体酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ结合的金粒子,其程度减少,提示线粒体内呼吸链中的酶复合体活性降低(宋东林等,1996)。
6.Leigh病 又称亚急性坏死性脑脊髓病(subacute necrotizing encephalomyelopathy)。为家族性或散发性线粒体脑肌病。部分为母性遗传,部分为常染色体隐性遗传。于出生后6个月~2岁内发病。典型症状为喂食困难,共济失调,肌张力低下,精神运动性癫痫发作以及脑干损伤所致的眼睑下垂,眼肌麻痹,视力下降和耳聋。临床上见到幼儿出现反复发作的共济失调,肌张力降低,手足徐动及呕吐症状应考虑此病。本病5%的基因异常与MERRF相同,为mtDNA8344和8993位点突变。脑损害分布和病理特征与Wernicke脑病非常相似,但比Wernick脑病更广泛,表现为丘脑、基底核、中脑、脑桥、延髓和脊髓双侧对称性海绵状改变伴髓鞘脱失、胶质和血管增生,周围神经可有脱髓鞘性改变。与Wernicke脑病不同的是体很少受累。肌肉活检除电镜下可见线粒体增多外无其他异常。脑CT和MRI常可发现基底核和脑干病变。血和脑脊液乳酸水平几乎均增高。
7.Leber遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 是指青春期或成年起病的急性或亚急性遗传性视神经萎缩。1871年由Leber首次报道。男性好发,任何年龄均可发病,通常为20~30岁。临床表现为急性或亚急性中央视野缺损。开始为单眼视物不清,数周或数月后双眼均受累,视力损害通常较重,可致全盲。早期可有视盘水肿,萎缩期后视盘变苍白。LHON的一个显著特点是即使严重的中央视野缺损时,瞳孔对光反应仍存在。视力减退多为持续性,但相当一部分患者可有客观的视力改善,有些甚至是戏剧性的。除了视觉症状外,还可有中枢神经的症状和体征、周围神经病和心脏传导阻滞。
LHON的主要生化缺陷是复合体Ⅰ缺乏,基因异常为mtDNA11778位点上的移位突变,此外还有14484和3460点突变的报告。LHON的主要病理改变是视神经和节细胞层变性而不伴明显的炎症过程,外侧膝状体的6层均有明显的跨神经元变性(transitional degeneration)。肌肉活检无RRF和SSV以及其他酶组织化学异常。
8.Wolfram综合征 主要临床表现是青少年发病的糖尿病和耳聋。此病具有发病年龄不定,程度不一,累及多器官和母系遗传特点。遗传基础为mtDNA中tRNA亮氨酸(1eu)基因的3243位点发生A→G碱基置换。此病患者与MELAS综合征的表型突变一致。
根据特定的症状和体征组合构成的临床综合征、脑CT和MRI的一些特征性改变以及母性遗传的家族史是提示线粒体疾病的重要的线索。肌肉活检是诊断线粒体疾病的又一重要手段。有诊断价值的病理改变包括RRF、细胞色素氧化酶缺失和SSV。血和脑脊液内乳酸和酸水平测定是筛选线粒体疾病重要的实验室检查。
mtDNA分析是诊断线粒体疾病最可靠的方法,目前已经发现30种以上的mtDNA突变,采用多重PCR/等位特异性寡核苷酸探针斑点杂交和长片段PCR方法可一次性检测多个已知位点mtDNA突变。有些患者还可采用生物化学方法检测线粒体生化的异常变化,这对深入探讨本病诸如线粒体酶复合体活性的改变等有重要作用,但mtDNA分析不易推广,需在有条件的分子生物学实验室进行。

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