单独免疫监护缺陷尚不能解释某些特特异免疫病变还需联系到基因型瀑布(idiotype cascade)机理免疫球蛋白分子中重链和轻链的可变区具有抗原决定簇根据该区中氨基酸的序列决定抗体的特异性不同特异性的可变具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇例如家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可变区中结构发生特异结合这些结构称为基因型将基因型抗独特型(idiotype/antiidiotype)原理扩大应用可解释Graves病和重症肌无力等疾病时受体抗体的形成如在重症肌无力配体（乙酰胆碱）能和细胞表面受体及其相应抗体（抗-乙酰胆碱即基因型）相结合因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的结构同理Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗-基因型抗体后者在甲状腺培养细胞中既能和TSH受体结合也能刺激cAMP的合成故其行为犹如Graves病中的LATS或TSAb

　　Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是组多克隆的抗体作用在TSH受体的不同结合点TRAb可分为兴奋型和封闭型兴奋型中有类与THS受体结合后促进甲状腺素合成和释放入血甲状腺细胞也受刺激增生称为TSAb为Graves病中主要的自身抗体另类与TSH受体结合后仅促进甲状腺细胞肿大但不引起激素的合成和释放称为甲状腺细胞肿大但不引起激素的合成和释放称为甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）封闭型自身抗体与TSH受全结合后阻断和抑制甲状腺功能称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)少数Graves病患者虽有明显的高代谢症但甲状腺肿大甚轻微可能由于体内兴奋性抗体中TRAb占优势所致

　　自身免疫监护缺陷受遗传基因控制本病发生有明显的家属聚集现象在同卵双于儿患甲亢的致性有%本病发生与某些组织相容性复体（MHC）有关如DR抗原或HLA-BB等精神因素如精神创伤盛怒为为重要的诱发因素可导致Ts细胞群的失代偿也可促进细胞毒性的产生

　　近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究提出细菌或病毒可通过种可能机制启动自身免疫甲状腺疾病发病：①分子模拟（molecular mimicry）感染因子和TSH受体间在抗原决定部位方面有酷似的分子结构引起抗体对自身TSH受体的交叉反应例如在耶尔辛氏肠炎菌（Yersinia enterocolitica）中具有TSH受体样物质在本病患者中%含有耶尔辛抗体；②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞通过细胞因子诱导类MHCHLA-DR在甲状腺细胞表达向T淋巴细胞提供自身原作为免疫反应对象；③感染因子产生超抗原分子诱导T淋巴细胞对自身组织起反应

　　.血总甲状腺素（总T）测定

　　.血总T总T

　　.反T（rT）的测定

　　.游离T（FT）和游离T（FT） 

　　.甲状腺摄I率

　　.T抑制试验 

　　.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验 

　　.TSAb或TSI 

　　.抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）

　　在通常情况下甲亢患者TrT和T血浓度增高尤其是FT和FT更为可靠T的升高较T为明显因而在早期时T尚未增高超过正常时T和rT已有明确的增高TSH低于正常仅在较灵敏的免疫放射测定中见到甲状腺摄I率常用于T抑制试验中

　　.血总T正常值～mg/dl本病时增高幅度常大于总T

　　.反T（rT）的测定血rT正常均值为ng.dl甲亢时明显增高

　　.游离T（FT）和游离T（FT）  FT和FT的测定结果不受前述TBG的影响能较总T和T总的结果更正确地反映T功能状态正常值：FT为.～.pmol/LFT为.～.pmol/L甲亢患者结果明显高于正常高限

　　.甲状腺摄I率如摄碘率增高小时大于%或小时大于%（近距离法）峰值前移可符合本病但宜作T抑制试验以区别单纯性甲状腺肿

　　.T抑制试验  方法见前述正常及单纯甲状腺肿时第次摄I率明显下降达%以上本病及浸润性突眼患者中TSH对甲状腺的刺激已为TSAb所取代且不受T和T所抑制故在眼用Tμg每小时次周后第次摄I率不被抑制或小于%此法对老年有冠心病者不宜采用以免引起心律紊乱或心绞痛

　　.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验  有兴奋反应患者正常如TSH接近于零或用灵敏感度较高的免疫测量分析（immunometric asay）结果TSH低于正常且不受TRH兴奋可提示甲亢（包括T甲亢）本试验意义与T抑制试验相似且可避免摄入T影响心脏加重症状等缺点惜试剂供应尚未能普及

　　.TSAb或TSI  本病患者阳性率约%～%经治疗病情缓解后TSAb的活性明显下降或转正常有利于随访疗效和鉴定治疗后复发可能临床上也常以此估计抗甲状腺药物停服合适时间

　　.抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）  在本病中TGA和MCA均可阳性但其滴度远不如桥本甲状腺炎高

　　（）抗甲状腺药物治疗  本组药物有多种以硫脲类为主其中最常用者有丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil,PTU）甲巯咪唑（methimazol,他巴唑tapazol）和甲亢平(carbimazole）其他如硫氰酸盐或过氯酸钾因效果不及硫脲类且可引起肾病和再生障碍性贫血故不用于治疗锂（lithiun）化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用但可导致肾性尿崩症精神抑制等严重反应而不常使用本章主要叙述硫脲类药物的应用其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘从而妨碍甲状腺激素的合成丙基硫氧嘧啶尚有阻滞T转变为T以及改善免疫监护功能但对已合成的激素并无作用故用药后需经数日方始见效

　　.抗甲状腺药物的适应证  适用于①症状较轻甲状腺轻至中度肿大患者；②岁以下青少年及儿童老年患者；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除后复发又不适于放射性碘治疗者；⑤手术治疗前准备；⑥辅助放射性碘治疗

　　抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于./mm或对该药物有过敏反应的患者

　　.剂量及疗程  本病的疗程有明显的个体差异近年来有人报道采用单剂短程治疗（平均仅～个月）而取得和长程治疗相似的效果但长程疗法（年或以上）的效果优于短程长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能减少TSAb产生而短程疗法复发率较高用药期间大致可分个阶段

　　⑴初治阶段：丙基硫氧嘧啶或甲巯咪唑每月用量相应为～mg或～mg病情较重者用量更大次分服每小时服药次用药～周后临床表现如无改善应增大剂量但般不超过每日mg初治阶段约需～个月平均每日可降低BMR约%服药个月如症状仍明显应检查有无干扰因素如不规则服药服用碘刘精神或感染等应激

　　⑵减药阶段：当症状显著减轻体重增加心率下降至每分钟～次T或T接近正常时可根据病情每～周递减药量次每次减少mg在减药过程中应定期随访临床表现基础心率体重白细胞以及T和必要时测TSH递减剂量不宜过快尽量保持甲状腺功能正常和稳定性逐步过渡至维持阶段般约需～个月

　　⑶维持阶段：每日用量为～mg在停药前可再减至.～.mg为期约～.年在不稳定而不愿采用其他方案者维持阶段可延至～年或更长

　　在整个疗程中务求避免间断服药在任何阶段中如有感染或精神因素等应激宜随时酌增药量待稳定后再进行递减经过上述治疗本病患者约有%可获痊愈

　　.药物反应  各种抗甲状腺药物的毒性反应种类和发生率基本相似主要反应有：

　　⑴白细胞减少：严重时出现粒细胞缺乏症以甲基硫氧嘧啶最多丙基硫氧嘧啶最小常见于开始服药～个月内但也可见于全程中的任何时间故在初治疗阶段中应每～周随访白细胞总数和分类减药和维持阶段中可每～周测次白细胞低于/mm时应注意观察回升后可密切观察下改用另种抗甲状腺药物也可暂不停药但短期加强的松mg日次突发的粒细胞缺乏症主要是对药物的过敏反应常有咽痛发热乏力关节酸痛等表现应予以紧急处理故在服药期间旦出现上述症状应立即随访白细胞总数和分类此外部分患者于服药前已有白细胞减少（低于,/mm）可在严密观察下试用抗甲状腺药物有时白细胞反见上升

　　⑵药疹：多为轻型极少出现严重的剥脱性皮炎般药疹可给予抗组织胺药物或改用其他抗甲状腺药物出现剥脱性皮炎趋势时应立即停药并应用肾上腺皮质激素等

　　⑶其他：部分患者于服用抗甲状腺药物后可出现血清谷丙转氨酶增高般可加用保肝药物并在严密观察下继续用药或改用另种抗甲状腺药物如出现黄疸应倍回注意此外尚可出现头痛眩晕关节痛和胃肠道症状

　　（）辅助药物治疗  抗甲状腺药并不能迅速控制患者的多种症状尤其是交感神经兴奋性增高表现故在抗甲状腺药物治疗的头～个月内可联合使用β-阻滞剂普萘洛尔（心得安）～mg日次可以改善心悸心动过速精神紧张震颤多汗等普萘洛尔尚可抑制于甲亢危象和紧急甲状腺手术或放射性碘治疗前的快速准备且对急慢性甲亢肌病也有定效果但对有支气管哮喘房室传导阻滞心力衰竭和分娩时禁用对胰岛素依赖性糖尿病也应慎用

　　在减药期开始时可加服小剂量甲状腺干制剂片每日.～.g或甲状腺素～μg以稳定下丘脑-垂体-甲状腺轴的关系避免甲状腺肿和突眼加重也有报道认为甲状腺激素治疗与抗甲状腺药物联用或停抗甲状腺药物后继续单独用可降低甲状腺自身抗体和减少甲亢复发率

　　碘化物对甲状腺激素合成有抑制作用（WolffChaikoff效应）参见生理节但正常人和甲亢患者于用碘后不久即因甲状腺对碘化物的主动转移减弱而对磺的抑制作用出现脱逸现象数周后临床上也就失效由于碘化物尚能抑制甲状腺释放甲状腺激素使甲状腺内激素的贮存量增多如再使用抗甲状腺药物时就会明显延长疗程增加药量降低缓解率至%因而抗甲状腺药物的应用须先于碘化物长期使用碘剂尚可引起甲状腺功能减退或亢进因此目前仅用于抢救甲亢危象或甲亢手术治疗前的准备用于放射性碘治疗后以减少副作用

　　剂量确定后于空腹次口服这是目前国内大多数单位所采用的也有人主张小量分次给药认为可减轻治疗反应观察个体敏感性以便调整剂量但此法疗程长使病人的甲亢状态较长期不易控制只有在病情严重或次总剂量过大（超过MBq〔mCi〕时）考虑用此法先给总剂量/观察.～个月再决定是滞给予第次治疗（余下/的量）

　　（）放射性碘治疗

　　.原理  甲状腺具有高度选择性聚碘能力碘衰变时放出β和γ射线（其中%为β线仅%为γ线）β射线在组织内的射程仅约mm故电离辐射仅限于甲状射局部而不影响邻近组织（如甲状旁腺）碘在甲状腺内停留的有效半衰期平均为～天左右因而电离辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭到破坏从而减少甲状腺激素的产生达到治疗目的其效果如同外科手术切除

　　.适应证和禁忌证  关于碘治疗本症的适应证和禁忌证各家意见不我们倾向于放射性碘治疗应该合理选择要认真考虑其适应症和禁忌症特别是远期效应问题

　　⑴适应症：①年龄在岁以上；②对抗甲状腺药物过敏而不可续用者或长期治疗无效或停药后复发者；③甲状腺次全切除术后笔发者；④合并有心脏病糖尿病严重肝或肾病有手术切除禁忌证者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲状腺内I转换的有效半衰期不小于天者

　　⑵放射性碘治疗不适用于下列情况：①妊娠或哺乳妇女；②年龄小于岁者（宜首选抗甲状腺药物治疗）；③有严重或活动性肝肾疾病患者；④周围血液白细胞数少于/mm者（但如分类中中怀粒细胞在/mm以上或经治疗改善后仍可考虑）；⑤重度甲亢患者；⑥结节性肿伴机能亢进结节扫描显示“冷区”者

　　.治疗方法和剂量  治疗剂量对疗效和远期并发症有决定性影响服碘剂量取决于甲状腺大小甲状腺最高吸碘在甲状腺有效半衰期和甲状腺对电离辐射的敏感性但后者难以估计通常以甲状腺重量和对碘的最高吸收率作为决定剂量的参考甲状腺重量的估计有种方法：①触诊法；②X射线检查；③甲状腺显象以触诊法加甲状腺显像估计生理而互相纠正较为可靠但尚有定误差多数作者主张每克甲状腺组织次投碘.～MBq(～μCi)整个甲状腺吸收的辐射剂量平均为～Gy(～rad)其计算般根据下列公式并根据碘在甲状腺有效半衰期适当调整剂量

　　.治疗前后注意事项  根据以上公式计算剂量绝对不能机械地运用必须根据病情轻重以往治疗情况年龄碘在甲状腺的有效半衰期长短甲状腺有无结节等诸因素全面考虑服碘前～周宜避免用碘剂及其他含碘食物或药物碘治疗前病情严重心率超过次/分血清TT明显升高者宜先用抗甲状腺药物或心得安等治疗待症状有所减轻方可用放射性碘治疗关节治疗前服抗甲状腺药物患者要停药多久才能接受碘治疗意见不我们建议抗甲状腺药物可服到投碘前～天才停药然后作吸碘率测定接着就采用碘治疗因碘治疗疗效出现较慢如服碘前曾用抗甲状腺药物治疗患者为急于控制病情在服碘后早期（～周）即可再恢复抗甲状腺药物治疗

　　.疗效和并发症  碘治疗本症的疗效多在%以上疗效约在服碘后第～周出现随后症状逐月减轻；甲状腺缩小体重增加而于～个月绝大多数病人可达正常甲状腺机能水平少数病人碘的作用比较缓慢甚至到治疗个月症状才有逐渐改善据统计有/病便经次剂量治愈约有/病例需要第次治疗其中又有/病例需接受第次以上疗程始获痊愈般重复疗程至少或仅有植物神经功能紊乱则宜观察更长时间再考虑是否重复治疗此等病例辅以小剂量抗甲状腺药物治疗往往可收到满意效果碘治疗的近期反应般轻微甲状腺部位略有胀感由于放射性甲状腺炎血循环中释放的甲状腺激素量增加在治疗后第周可有甲状腺机能亢进症状的轻微加重故服碘后第周应避免扪诊或挤压甲状腺个别重症病例如治疗前未经抗甲状腺药物准备较易发生危象故治后宜严密观察注意避免精神刺激或感染

　　远期并发症有：

　　⑴甲状腺机能减退：这是碘治疗后较为突出的并发平据国外系列的研究常量组即每克甲状腺投碘.MBq(μCi)治疗后第年甲减发生率约%～%此后每年增加%～％至治后年以上可达%～%近年来国内随访较长期的资料中甲减的发生率也明显提高这是因为开展了血清TSH放射免疫测定后对甲减的诊断灵敏度提高所致根据我院随访～年间例碘治疗后期甲减发生率～年为%～年为%～年为.%总的甲减发生率.%

　　甲减的可能原因有种推测：是碘治疗剂量过大破坏甲状腺组织过多第种推测可能是电离辐射使细胞核受到了损伤以致不能分裂再生时间越长甲状腺功能越减退第种认为由于自身免疫反应所致

　　⑵致癌问题：临床应用本疗法约余年来白血病和甲状腺和甲状腺癌变的发生率与该种病的自然发生率相比并不增高有人分析种疗法的甲状腺癌发生率碘治疗组（例）为.%外科手术组（例）为.%抗甲状腺药物（例）为.%另有组报告碘治疗 例中有例白血病发生这个数字并不比般居民白血病的自然发生率高国内碘治疗甲亢迄今已约有万余例仅有例白血病报告其发生率也并不高于般居民的自然发病率且此例均在碘治疗后年左右发生发病时间均较短是否与碘治疗直接有关也尚有疑问由于年轻患者对民离辐射敏感有人报告婴儿和儿童时期颈部接受过X线治疗者甲状腺癌的发生率高所以为慎重起见年龄在岁以下的青少年患者应选择其他治疗方法为宜

　　⑶遗传效应：甲亢病人经碘治疗后其生育力不受影响生育的后代先天性畸形死胎及早产儿的发生率未见增加不育症的发生率与正常居民无显著差别国内外的资料表明许多碘治疗过的病人均生育了健康的子女甚至有些女性患者原来因甲亢存在在内分泌失调而不育者经治疗后反而生育了子女当然也有人观察到碘治疗后染色体有变异但可以逐渐恢复正常因而碘治疗后引起染色体变异的生物学意义及临床意义仍有待深入探讨尽管目前认为从遗传学的观点来看碘治疗增加基因突变和染色体畸变的危险性是很小的但考虑到电离辐射的远期效应遗传效应也需要长期随访观察才能得出正确结论为了保障下代及隔代子女的健康将妊娠期列为碘治疗的禁忌证是合理的

　　⑷突眼症加重：仅见于小部分病人大多数患者治疗后有不同程度的减轻好转

　　（）手术治疗  甲状腺次全切除能使%以上的患者得到痊愈且术后TRAbs均可下降机理不明

　　.术前准备  般先以抗甲状腺药物控制病毒心率恢复至～次/分以下TT血浓度降至正常然后再加服复方碘溶液以免引起病情复发开始时每日次每次～滴以后于数日内增加至每次滴维持周后再行手术此地甲状腺充血水肿明显减轻质地也变韧既方便手术且减少出血近年来使用普萘洛尔或普萘洛尔联合碘化物作术前准备效果迅速～天后心率即明显下降般于术前用周每次mg每～小时次术后尚需巩固周

　　.适应证和禁忌证  手术指证有：①甲状腺显著肿大压迫邻近器官；②甲状腺较大抗甲状腺药物治疗无效或停药后复发者；③结节性甲状腺肿伴功能亢进者；④胸骨后甲状腺；⑤不能坚持长期服药而盼望迅速控制病情者

　　手术禁忌证有：①第次甲状腺手术粘连较多；②高度突眼症术后有加重的可能；③患者有其他重病或不适宜于手术的情况如老弱中患者活动性心肝肾病及妊娠等

　　.手术并发症  ①局部出血须警惕引起窒息必要时须切开气管；②喉返神经或喉上神经损伤引起发音嘶哑（约占.%）；③甲状旁腺损伤或切除引起暂时性或永久性手足搐搦；④突眼加剧；⑤永久性甲状腺功能减退症其发生率于术后年约占%～%；⑥局部伤口感染

　　（）中医药治疗  本病中医辩证多属阴虚肝郁肝阳上亢采用潜阳为治则可用生地白芍天冬麦冬夏枯草鳖甲龟板牡蛎珍珠母等随证加减作为辅助治疗腺瘤加泽漆山慈菇小金片等与西药等联合治疗必须注意药物中含碘量不宜过高以免影响疗效

　　（）弥漫性甲亢症状法的选择和疗效估计  虽然上述种基本疗法均能有效地控制本病但应根据患者年龄甲状腺肿的大小性质病情轻重以及其他有关资料进行综合分析选择最合适的治疗方案（本病疗法的选择参见表-）

　　表-  毒性弥漫性甲状腺肿疗法选择

年龄等因素	治疗方法选择
（）年龄	抗甲状腺药物（ATD）
新生儿和儿童	.首选ATD如ATD无效或复发且甲状腺肿大显著作手术治疗
<岁	.后考虑放射性碘 .ATD无效或复发或有反应不能继续使用则先考虑手术后考虑放射性碘（RAI）治疗
<岁	.轻症者选ATD .中度中上甲状腺较大估计ATD无效则或ATD有反应而不能继续使用时先考虑RAI治疗后考虑手术治疗
>岁
（）年龄以外的因素
伴甲状腺结节或疑有癌瘤	首选手术治疗
甲状腺高度弥漫性肿大	首选手术治疗
复发  手术后复发	ATD或>岁者RAI治疗
ATD后复发	手术或ATD治疗>岁者尚可作RAI治疗
RAI后未愈	ATD或第次RAI治疗
合并妊娠	首选ATD手术宜在妊娠第～月时进行
合并心脏病等严重并发症	首选ATD或RAI治疗
对ATD过敏者	普萘洛尔准备后<岁者手术>岁者考虑手术或RAI
伴白细胞低下（</mm）	短期强的松使用下继续使用ATD无效时改用品种>岁者强的松无效时考虑RAI治疗或心得安和碘剂准备后手术治疗
伴浸润性突眼	首选ATD>岁试用RAI

　　近年来常以患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴是否已转为正常和患者血清中的TRAbs是否已阴转来进行估计疾病已否缓解如TRH兴奋试验T抑制试验转正常以及血清中TRAbs已降低或消失TTTSH恢复正常表示此轴已正常化则多数可望有持久性缓解反之宜继续治疗以防复发由于患者有很大的个体差异所需疗程长短不短者仅～个月已获满意缓解有的疗程可长达～年而停药后仍有复发故必要时应根据具体条件参考下丘脑-垂体-甲状腺轴关系和血清TRAbs来进行判断